انطلقت مسيرة المهندس سامي الحصيّن العمليّة بحصوله على درجة البكالوريوس في هندسة الحاسب من جامعة الملك سعود، ثم حصل على درجة الماجستير في علوم الحاسب الآلي في مجال الذكاء الاصطناعي عام 1997م، وحصل كذلك على الدراسات العليا في مجال أمن الشبكات واكتشاف الاختراقات. 
شغل العديد من المناصب كنائب المحافظ المساعد لتقنية المعلومات في المؤسسة العامة للتدريب التقني، ونائب المحافظ لخدمات المنشآت في الهيئة العامة للمنشآت الصغيرة والمتوسطة، كما عمل سابقًا كمستشار في العديد من الشركات الحكومية والخاصة في مجال التقنية والتحول الرقمي.
ويعد رائد أعمال، حيث أسس وشارك في تأسيس العديد من الشركات الناشئة، بما في ذلك "رواق" للتعليم المفتوح، و"جنة" للوقاية من السكري، وبوابة "كسب" للتجارة الإلكترونية، وكذلك المورد للنشر الإلكتروني، وانسياب لأنظمة إدارة الموارد للجهات غير الربحية، وعضو في صندوق الرياض  للمستثمرين النبلاء.